TOPOISOMERASES: विशेषताओं, कार्य, प्रकार और अवरोधक - जीवविज्ञान - 2025

टोपोईसोमेरासिज़ एंजाइमों, डिऑक्सीराइबोन्यूक्लिक एसिड (डीएनए) के टोपोलॉजी संशोधित दोनों अपने तनाव पैदा करने और अपने कर्ल के रूप में सुपर कॉइलिंग का एक प्रकार isomerases हैं।

डीएनए में टॉर्सनल तनाव से राहत देने में इन एंजाइमों की विशिष्ट भूमिका होती है ताकि प्रतिकृति, डीएनए के संदेशवाहक राइबोन्यूक्लिक एसिड (mRNA) में ट्रांसक्रिप्शन और डीएनए के पुनर्संयोजन जैसी महत्वपूर्ण प्रक्रियाएं हो सकें।

चित्र 1. टोपियोसोमेरेज़ II। स्रोत: Emw, विकिमीडिया कॉमन्स से

टोपियोसोमेरेज़ एंजाइम यूकेरियोटिक और प्रोकैरियोटिक कोशिकाओं दोनों में मौजूद हैं। इसके अस्तित्व की भविष्यवाणी वैज्ञानिकों वॉटसन और क्रिक ने की थी, जब उन सीमाओं का मूल्यांकन किया गया था जो डीएनए की संरचना को इसकी जानकारी तक पहुंच प्रदान करने के लिए प्रस्तुत की गई थी (इसके न्यूक्लियोटाइड अनुक्रम में संग्रहीत)।

टोपियोसोमेरेसिस के कार्यों को समझने के लिए, यह माना जाना चाहिए कि डीएनए में एक स्थिर डबल-हेलिक्स संरचना है, जिसके स्ट्रैंड्स एक दूसरे के ऊपर घाव करते हैं।

ये रैखिक श्रृंखलाएं 5'-3 'फॉस्फोडाइस्टर बॉन्ड्स से जुड़ी 2-डीऑक्सीराइबोज़ और अंदर की ओर नाइट्रोजनयुक्त आधार से बनी होती हैं, जैसे सर्पिल सीढ़ी के गोले।

चित्रा 2. डीएनए अणु। स्रोत:

डीएनए अणुओं के टोपोलॉजिकल अध्ययन से पता चला है कि वे विभिन्न तनावों को उनके तनावपूर्ण तनाव पर निर्भर मान सकते हैं: एक आराम की स्थिति से लेकर विभिन्न coiling राज्यों तक जो उनके संघनन की अनुमति देते हैं।

विभिन्न अणुओं वाले डीएनए अणुओं को टोपोइसोमर्स कहा जाता है। इस प्रकार, हम यह निष्कर्ष निकाल सकते हैं कि टोपोईसोमेरिस I और II डीएनए अणुओं के तनावपूर्ण तनाव को बढ़ा या घटा सकते हैं, जिससे उनके अलग-अलग टोपोओमर्स बन सकते हैं।

संभव डीएनए टोपोओमर्स के बीच, सबसे आम रचना सुपरकोइल है, जो बहुत कॉम्पैक्ट है। हालाँकि, विभिन्न आणविक प्रक्रियाओं के दौरान डीएनए डबल हेलिक्स को टोपोइज़ोमेरैसेस द्वारा निरस्त किया जाना चाहिए।

विशेषताएँ

क्रिया का सामान्य तंत्र

कुछ टोपियोसोमेरेज़ डीएनए के केवल नकारात्मक सुपरकोइल, या डीएनए के दोनों सुपरकोइल को आराम कर सकते हैं: सकारात्मक और नकारात्मक।

यदि वृत्ताकार डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए अपने अनुदैर्ध्य अक्ष पर खुला है और बाएं हाथ की बारी (दक्षिणावर्त) होती है, तो इसे नकारात्मक रूप से सुपरकोल्ड कहा जाता है। यदि बारी दक्षिणावर्त (वामावर्त) है, तो यह सकारात्मक रूप से ओवरकोल्ड है।

चित्रा 3. नकारात्मक रूप से सुपरकोल्ड, रिलैक्स और पॉजिटिव सुपरकोल्डेड सर्कुलर डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए। स्रोत: विकिमीडिया कॉमन्स से Fdardel

मूल रूप से, टोपोईसोमेरासेस कर सकते हैं:

-एक डीएनए स्ट्रैंड के पारित होने को विपरीत स्ट्रैंड (टाइप I टोपोइज़ोमेरेज़) में कट के माध्यम से पूरा करें।

एक दरार के माध्यम से, या एक और अलग डबल हेलिक्स (प्रकार द्वितीय topoisomerase) में एक दरार के माध्यम से एक पूर्ण डबल हेलिक्स के मार्ग को पूरा करें।

सारांश में, टोपोइज़ोमिरेज़ फ़ॉस्फ़ोडिएस्टर बांड के दरार के माध्यम से कार्य करते हैं, एक या दोनों स्ट्रैंड में जो डीएनए बनाते हैं। फिर वे एक डबल हेलिक्स (टोपोइज़ोमेरेज़ I) या दो डबल हेलिकॉप्टर (टोपोइज़ोमेरेज़ II) के किस्में के कोइलिंग स्टेट को संशोधित करते हैं, अंत में फिर से क्लीव्ड सिरों को बाँधने या बाँधने के लिए।

टोपियोसोमेरेसिस और कोशिका चक्र

हालांकि टोपोइज़ोमेरेज़ I एक एंजाइम है जो एस चरण (डीएनए संश्लेषण) के दौरान उच्च गतिविधि प्रदर्शित करता है, इसे सेल चक्र के एक चरण पर निर्भर नहीं माना जाता है।

जबकि टोपोइज़ोमेरेज़ II गतिविधि सेल के विकास के लघुगणक चरण के दौरान और तेजी से बढ़ने वाले ट्यूमर की कोशिकाओं में अधिक सक्रिय है।

विशेषताएं

जीन के परिवर्तन जो टोपोइज़ोमेरेस के लिए कोड होते हैं, इन एंजाइमों के महत्व को स्पष्ट करते हुए, कोशिकाओं के लिए घातक होते हैं। उन प्रक्रियाओं के बीच जिनमें टोपोइज़ोमेरेज़ भाग लेते हैं, वे हैं:

आनुवंशिक सामग्री का कॉम्पैक्ट भंडारण

टोपियोसोमेरेज़ेस एक कॉम्पैक्ट तरीके से आनुवांशिक जानकारी के भंडारण की सुविधा प्रदान करते हैं, क्योंकि वे डीएनए की जमावट और सुपरकोलिंग उत्पन्न करते हैं, जिससे बड़ी मात्रा में जानकारी अपेक्षाकृत कम मात्रा में मिलती है।

आनुवंशिक जानकारी तक पहुंच

टोपोईसोमेरेज़ और उनकी विशिष्ट विशेषताओं के बिना, डीएनए में संग्रहीत जानकारी तक पहुंच असंभव होगी। यह इस तथ्य के कारण है कि टोपोईसोमेरासेस समय-समय पर डीएनए के दोहरे हेलिक्स में उत्पन्न होने वाले टॉर्सनल स्ट्रेस को, उसके अंधानुकरण के दौरान, प्रतिकृति, प्रतिलेखन और पुनर्संयोजन की प्रक्रियाओं में जारी करता है।

चित्रा 4. डीएनए प्रतिकृति। डीएनए हेयरपिन की शुरुआत में टोपोइज़ोमिरेज़ देखें। स्रोत: लेडीफहेट्स का अनुवाद मिगुएलसेरा द्वारा विकिमीडिया कॉमन्स के माध्यम से किया गया

यदि इन प्रक्रियाओं के दौरान उत्पन्न तनावपूर्ण तनाव जारी नहीं होता है, तो दोषपूर्ण जीन अभिव्यक्ति हो सकती है, परिपत्र डीएनए या गुणसूत्र का रुकावट, यहां तक ​​कि कोशिका मृत्यु भी पैदा कर सकती है।

जीन अभिव्यक्ति का विनियमन

डीएनए अणु के सुधार (तीन आयामी संरचना में) बाहरी क्षेत्रों के लिए विशिष्ट क्षेत्रों को उजागर करते हैं, जो डीएनए-बाध्यकारी प्रोटीन के साथ बातचीत कर सकते हैं। इन प्रोटीनों में जीन अभिव्यक्ति (सकारात्मक या नकारात्मक) का नियामक कार्य होता है।

चित्रा 5. जीन अभिव्यक्ति का नियामक प्रोटीन, इस मामले में यह कुछ जीनों की अभिव्यक्ति को रोकता है। अंग्रेजी भाषा विकिपीडिया पर Zephyris

इस प्रकार, डीएनए के कोइलिंग राज्य, टोपोइज़ोमेरेसिस की कार्रवाई से उत्पन्न, जीन अभिव्यक्ति के विनियमन को प्रभावित करता है।

टोपियोसोमेरेज़ II की विशिष्टताएँ

टोपोइज़ोमेरेज़ II क्रोमैटिड्स के संयोजन के लिए आवश्यक है, गुणसूत्रों के संक्षेपण और decondensation, और माइटोसिस के दौरान बेटी डीएनए अणुओं का अलगाव।

यह एंजाइम एक संरचनात्मक प्रोटीन भी है और इंटरफेज के दौरान सेल न्यूक्लियस मैट्रिक्स के मुख्य घटकों में से एक है।

टोपियोसोमरेज़ के प्रकार

दो मुख्य प्रकार के टोपोइज़ोमेरेज़ हैं जो इस बात पर निर्भर करते हैं कि वे डीएनए के एक या दो स्ट्रैंड को क्लीव करने में सक्षम हैं या नहीं।

-Topoisomerases प्रकार I

मोनोमेरिक

टाइप I टोपोइज़ोमेरेज़्स नकारात्मक और सकारात्मक सुपरकोइल को कम करने वाले मोनोमर्स हैं, जो प्रतिलेखन के दौरान और प्रतिकृति और जीन पुनर्संयोजन प्रक्रियाओं के दौरान हेयरपिन आंदोलन द्वारा निर्मित होते हैं।

टाइप I टोपोइज़ोमेरेज़ को टाइप 1 ए और टाइप 1 बी में उप-विभाजित किया जा सकता है। उत्तरार्द्ध मनुष्यों में पाए जाते हैं, और वे सुपरकोल्ड डीएनए को आराम देने के लिए जिम्मेदार हैं।

टायरोसिन अपनी सक्रिय साइट में

Topoisomerase 1B (Top1B) 4 विशिष्ट डोमेन में विभाजित 765 एमिनो एसिड से बना है। इनमें से एक डोमेन में अत्याधिक संरक्षित क्षेत्र है जिसमें टाइरोसिन सक्रिय साइट (Tyr7233) है। सभी टोपियोसोमेरेसिस पूरे उत्प्रेरक प्रक्रिया में एक मौलिक भूमिका के साथ अपनी सक्रिय साइट में एक टाइरोसिन प्रस्तुत करते हैं।

कारवाई की व्यवस्था

सक्रिय साइट टायरोसिन डीएनए स्ट्रैंड के 3'-फॉस्फेट अंत के साथ एक सहसंयोजक बंधन बनाता है, इसे काटने और इसे एंजाइम से जुड़ा हुआ है, जबकि डीएनए का एक और कतरा दरार के माध्यम से गुजरता है।

स्प्लिट स्ट्रैंड के माध्यम से अन्य डीएनए स्ट्रैंड के पारित होने पर एंजाइम के एक परिवर्तन के लिए धन्यवाद प्राप्त किया जाता है, जो डीएनए डबल हेलिक्स के उद्घाटन का उत्पादन करता है।

तब टोपियोसोमेरेज़ I अपनी प्रारंभिक रचना में वापस आ जाता है और फिर से कटे हुए सिरों को बांधता है। यह एंजाइम की उत्प्रेरक साइट पर डीएनए श्रृंखला के टूटने के विपरीत एक प्रक्रिया द्वारा होता है। अंत में, टोपियोसोमेरेज़ डीएनए स्ट्रैंड को छोड़ देता है।

डीएनए लेजेशन की दर, एक्सिस की दर से अधिक है, जिससे अणु की स्थिरता और जीनोम की अखंडता सुनिश्चित होती है।

सारांश में, टाइप I टोपोइज़ोमेरेस उत्प्रेरित करें:

1. एक कतरा का दरार।
2. दरार के माध्यम से दूसरे कतरा का मार्ग।
3. क्लीव्ड सिरों का बंधाव।

-Type II topoisomerases

dimeric

टाइप II टोपियोसोमेरेज़िस डिमेरिक एंजाइम होते हैं, जो डीएनए के दोनों किस्में को साफ करते हैं, इस प्रकार प्रतिलेखन और अन्य सेलुलर प्रक्रियाओं के दौरान उत्पन्न होने वाले सुपरकोइल को आराम देते हैं।

एमजी आश्रित

इन एंजाइमों को मैग्नीशियम (Mg ⁺⁺) की आवश्यकता होती है और एटीपी ट्राइफॉस्फेट बॉन्ड को तोड़ने से मिलने वाली ऊर्जा की भी आवश्यकता होती है, जिसका वे एटीपीस के लिए धन्यवाद का लाभ उठाते हैं।

टायरोसिन के साथ दो सक्रिय साइटें

मानव टोपोईसोमेरासेस II खमीर के समान (सैचरोमाइसेस सेरेविसी) से मिलता-जुलता है, जो दो मोनोमर्स (सबफ्रैगमेंट ए और बी) से बना है। प्रत्येक मोनोमर में एक ATPase डोमेन होता है, और एक उप-टुकड़े में सक्रिय साइट टाइरोसिन 782 होती है, जिससे डीएनए बंध सकता है। इस प्रकार, डीएनए के दो किस्में टोपोइज़ोमिरेज़ II को बांध सकते हैं।

कारवाई की व्यवस्था

टोपोइज़ोमेरेज़ II की क्रिया का तंत्र वही है जो टोपोइज़ोमेरेज़ I के लिए वर्णित है, यह देखते हुए कि दो डीएनए किस्में विभाजित हैं और सिर्फ एक ही नहीं।

टोपोइज़ोमिरेज़ II के सक्रिय स्थल पर, डीएनए का एक डबल-हेलिक्स टुकड़ा, जिसे "टुकड़ा जी" कहा जाता है, को स्थिर किया जाता है (टाइरोसिन के साथ सहसंयोजक बंधन के माध्यम से)। इस टुकड़े को सक्रिय और सहसंयोजक बंधनों द्वारा सक्रिय स्थल पर रखा जाता है।

एंजाइम तब एक और डीएनए टुकड़े की अनुमति देता है, जिसे "टी टुकड़ा" कहा जाता है, क्लीव्ड टुकड़ा "जी" के माध्यम से पारित करने के लिए, एंजाइम के एक परिवर्तन के लिए धन्यवाद, जो एटीपी के हाइड्रोलिसिस पर निर्भर है।

टोपोइज़ोमेरेज़ II "जी टुकड़ा" के दो सिरों को बांधता है और अंत में "जी" टुकड़ा जारी करते हुए अपनी प्रारंभिक स्थिति को ठीक करता है। डीएनए तब मरोड़ तनाव को शांत करता है, जिससे प्रतिकृति और प्रतिलेखन होता है।

-हनुमान टोपोईसोमेरासेस

मानव जीनोम में पांच टोपियोसोमरेज़ हैं: top1, top3α, top3 type (टाइप I); और top2α, top2β (टाइप II का)। सबसे अधिक प्रासंगिक मानव टोपोईसोमरेज़ टॉप 1 (टाइप आईबी टोपोइज़ोमेरेज़) और 2α (टाइप II टोपोइज़ोमेरेज़) हैं।

टोपियोसोमेरेज़ इन्हिबिटर्स

-Topoisomerases रासायनिक हमले के लक्ष्य के रूप में

क्योंकि टोपोइज़ोमिरेज़ द्वारा उत्प्रेरित प्रक्रियाएँ कोशिकाओं के अस्तित्व के लिए आवश्यक हैं, ये एंजाइम घातक कोशिकाओं को प्रभावित करने के लिए हमले का एक अच्छा लक्ष्य हैं। इस कारण से, टोपोईसोमरेज़ को कई मानव रोगों के उपचार में महत्वपूर्ण माना जाता है।

ड्रग्स जो टोपोइज़ोमेरेसिस के साथ बातचीत करते हैं, वर्तमान में व्यापक रूप से कैंसर कोशिकाओं (शरीर के विभिन्न अंगों में) और रोगजनक सूक्ष्मजीवों के खिलाफ रासायनिक पदार्थ के रूप में अध्ययन किया जाता है।

निषेध के -Types

ड्रग्स जो टोपोइसोमेरेस गतिविधि को रोक सकता है:

• डीएनए में सैंडविच किया गया।
• एंजाइम टोपोईसोमेरेज़ को प्रभावित करता है।
• एक अणु में सक्रिय एंजाइम की सक्रिय साइट के करीब होता है, जबकि डीएनए-टॉपोइज़ोमिरेज़ कॉम्प्लेक्स को स्थिर किया जाता है।

एंजाइम के उत्प्रेरक साइट के tyrosine को डीएनए के बंधन से बनने वाले क्षणिक परिसर का स्थिरीकरण, खंडित टुकड़ों के बंधन को रोकता है, जिससे कोशिका मृत्यु हो सकती है।

-टोपोइज़ोमेरेज़ इनहिबिटर ड्रग्स

टोपियोसोमेरेसिस को रोकने वाले यौगिक निम्नलिखित हैं।

एंटीट्यूमर एंटीबायोटिक्स

एंटीबायोटिक्स का उपयोग कैंसर के खिलाफ किया जाता है, क्योंकि वे ट्यूमर कोशिकाओं के विकास को रोकते हैं, आमतौर पर उनके डीएनए में हस्तक्षेप होता है। इन्हें अक्सर एंटीनोप्लास्टिक (कैंसर) एंटीबायोटिक कहा जाता है। उदाहरण के लिए, एक्टिनोमाइसिन डी, टोपियोसोमेरेज़ II को प्रभावित करता है और इसका उपयोग बच्चों और विल्बायोस्मार्कोमास में विल्म्स ट्यूमर में किया जाता है।

anthracyclines

एन्थ्रासाइक्लिन एंटीबायोटिक दवाओं में से एक है, जो सबसे प्रभावी एंटीकैंसर दवाओं में से एक है और सबसे व्यापक स्पेक्ट्रम के साथ है। वे फेफड़े, अंडाशय, गर्भाशय, पेट, मूत्राशय, स्तन, ल्यूकेमिया और लिम्फोमा के कैंसर के इलाज के लिए उपयोग किए जाते हैं। यह डीएनए में अंतःसंक्रमण द्वारा टोपोइज़ोमेरेज़ II को प्रभावित करने के लिए जाना जाता है।

एक्टिनोबैक्टीरिया (स्ट्रेप्टोमीस प्यूसेटियस) से पृथक पहला एंथ्रासाइक्लिन डोनोरुबिन था। बाद में डॉक्सोरूबिसिन को प्रयोगशाला में संश्लेषित किया गया था, और एपिरुबिसिन और इडारुबिसिन का उपयोग आज भी किया जाता है।

anthraquinones

एन्थ्राक्विनोन या एन्थ्रेकेनेडियन एंथ्रासाइक्लिन से मिलते-जुलते एंथ्रासीन से बने यौगिक होते हैं, जो डीएनए में इंटरकोलेरोमेस II गतिविधि को प्रभावित करते हैं। उनका उपयोग मेटास्टेटिक स्तन कैंसर, गैर-हॉजकिन के लिंफोमा (एनएचएल), और ल्यूकेमिया के लिए किया जाता है।

ये दवाएं कुछ कीटों, पौधों (फ्रेंगुला, सेन्ना, रूबर्ब), लाइकेन और कवक के पिगमेंट में पाई गईं; साथ ही साथ होलाइट में, जो एक प्राकृतिक खनिज है। आपकी खुराक के आधार पर, वे कार्सिनोजेनिक हो सकते हैं।

इन यौगिकों में, हमारे पास माइटॉक्सेंट्रोन और इसके एनालॉग, लोसोक्सेंट्रोन हैं। ये घातक ट्यूमर कोशिकाओं के प्रसार को रोकते हैं, अपरिवर्तनीय रूप से डीएनए के लिए बाध्य होते हैं।

Epidophyllotoxins

पोडोफिलोटॉक्सिन, जैसे कि एपिडोफिलोटॉक्सिन (वीपी -16) और टेनिपोसाइड (वीएम -26), टोपियोसोमेरेज़ II के साथ एक जटिल बनाते हैं। वे फेफड़े के कैंसर, वृषण, ल्यूकेमिया, लिम्फोमा, डिम्बग्रंथि के कैंसर, स्तन कार्सिनोमा और घातक इंट्राक्रानियल ट्यूमर के खिलाफ उपयोग किए जाते हैं। पोडोफाइलम नोटेटम और पी। पेल्टेटम पौधों से अलग-थलग हैं।

कैम्पटोथेसिन एनालॉग्स

कैम्पोथेकिन्स यौगिक हैं जो टोपोइस्टोमेरेस I को रोकते हैं, जिनमें इरिनोटेकन, टोपोटेकन और स्पेसलोमोटेकैन शामिल हैं।

इन यौगिकों का उपयोग बृहदान्त्र, फेफड़े और स्तन कैंसर के खिलाफ किया गया है, और प्राकृतिक रूप से चीनी और तिब्बत कॉर्नियास की कैंबोटोपेका एक्युमिनाटा की छाल और पत्तियों से प्राप्त किया जाता है।

प्राकृतिक निषेध

टोपोइज़ोमेरिस I और II के संरचनात्मक परिवर्तन भी पूरी तरह से स्वाभाविक रूप से हो सकते हैं। यह कुछ घटनाओं के दौरान हो सकता है जो आपकी उत्प्रेरक प्रक्रिया को प्रभावित करते हैं।

इन परिवर्तनों में पिरिमिडीन डिमर, नाइट्रोजन बेस मिसमैच और ऑक्सीडेटिव तनाव के कारण होने वाली अन्य घटनाएं शामिल हैं।

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