ट्यूमर नेक्रोसिस कारक (TNF): संरचना, क्रिया का कार्य, कार्य - जीवविज्ञान - 2025

ट्यूमर परिगलन कारक (TNF), भी cachectin के रूप में जाना, एक प्रोटीन फ़ैगोसाइट या मानव शरीर के मैक्रोफेज और अन्य स्तनधारी पशुओं में प्राकृतिक रूप से उत्पादित है। यह एक बहुत ही महत्वपूर्ण साइटोकिन है जो सामान्य शारीरिक प्रक्रियाओं और शरीर की विभिन्न प्रक्रियाओं में दोनों में भाग लेता है।

इसकी खोज सिर्फ 100 साल पहले की है, जब डब्ल्यू। कोली ने अलग-अलग रोगियों में ट्यूमर के इलाज के लिए कच्चे जीवाणु के अर्क का इस्तेमाल किया और पाया कि इन अर्क में इन ट्यूमर के नेक्रोसिस को प्रेरित करने की क्षमता थी, साथ ही उन्होंने एक प्रणालीगत भड़काऊ प्रतिक्रिया शुरू की। रोगियों में।

माउस ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर अल्फा (स्रोत: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) विकिमीडिया कॉमन्स के माध्यम से)

कोली द्वारा उपयोग किए जाने वाले बैक्टीरिया के अर्क द्वारा सक्रिय मुख्य "भड़काऊ" उत्तेजक को 1975 में पहचाना गया था, जब यह प्रदर्शित किया गया था कि उपचारित रोगियों के सीरम में एक प्रोटीन कारक के कारण ट्यूमर लिम्फ होता है, जिससे इस समूह की पहचान करने वाला नाम प्रोटीन (TNF-α)।

लगभग 10 साल बाद, 1984 में, "ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर" के लिए जीन को अलग कर दिया गया था, और उसी तारीख को एक और समान प्रोटीन को टी लिम्फोसाइटों में अलग और शुद्ध किया गया था, जिसे "टी अल्फा लिम्फोटॉक्सिन" कहा जाता था। TLα), जिसे बाद में TNF-। कारक का नाम दिया गया।

वर्तमान में, TNF के समान कई प्रोटीन मूल रूप से परिभाषित किए गए हैं, जो TNF प्रोटीन (ट्यूमर नेक्रोसिस कारक प्रकार) के परिवार को बनाते हैं और जिनमें प्रोटीन TNF-α, TNF-β, ligand CD40 (CD40L) शामिल हैं), फास लिगैंड (एफएएसएल) और कई अन्य।

संरचना

जीन स्तर पर

TNF-α प्रोटीन के लिए जीन कोडिंग गुणसूत्र 6 (कृन्तकों में गुणसूत्र 17) पर पाया जाता है और TNF-pre प्रोटीन के लिए कोडिंग दोनों मामलों (मानव और कृन्तकों) में पिछले एक से पहले होता है। ये दोनों जीन एक ही प्रति में पाए जाते हैं और आकार में लगभग 3 kb होते हैं।

इस तथ्य के मद्देनजर कि TNF-α जीन के प्रवर्तक क्षेत्र के अनुरूप अनुक्रम में "परमाणु कारक कप्पा बी" (NF-κB) के रूप में ज्ञात प्रतिलेखन कारक के लिए कई बाध्यकारी साइटें हैं, कई लेखक मानते हैं कि इसकी अभिव्यक्ति इस पर निर्भर करती है कारक।

दूसरी ओर, TNF-er जीन के प्रमोटर क्षेत्र में "हाई मोबिलिटी ग्रुप 1" (HMG-1) के रूप में जाना जाने वाला एक और प्रोटीन के लिए एक बाध्यकारी अनुक्रम है।

प्रोटीन स्तर पर

ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-अल्फा के दो रूपों का वर्णन किया गया है, एक जो झिल्ली बाउंड (mTNF-α) है और दूसरा जो हमेशा घुलनशील (sTNF-α) है। दूसरी ओर ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर बीटा, केवल एक घुलनशील रूप में मौजूद है (sTNF-।)।

मनुष्यों में, TNF-α के झिल्ली रूप में केवल 150 से अधिक अमीनो एसिड अवशेषों के एक पॉलीपेप्टाइड होते हैं, जो 76 अतिरिक्त अमीनो एसिड के "लीडर" अनुक्रम से जुड़े होते हैं। इसका स्पष्ट आणविक भार लगभग 26 kDa है।

झिल्ली के प्रति इस प्रोटीन का अनुवाद इसके संश्लेषण के दौरान होता है और इस रूप को "TNF-α परिवर्तित एंजाइम" नामक एक एंजाइम द्वारा घुलनशील रूप (17 kDa) में परिवर्तित किया जाता है, mTF-α को sTNF में बदलने में सक्षम है। -α।

कारवाई की व्यवस्था

ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (TNF) के समूह से संबंधित प्रोटीन मुख्य रूप से मानव शरीर की कोशिकाओं और अन्य जानवरों में विशिष्ट रिसेप्टर्स के साथ उनके सहयोग के लिए उनके कार्यों को धन्यवाद देते हैं।

शरीर में अधिकांश कोशिकाओं के प्लाज्मा झिल्ली पर टीएनएफ प्रोटीन के लिए रिसेप्टर्स के दो प्रकार हैं, एरिथ्रोसाइट्स के अपवाद के साथ: टाइप I रिसेप्टर्स (TNFR-55) और टाइप II रिसेप्टर्स (TNFR-75)।

दोनों प्रकार के रिसेप्टर्स TNF प्रोटीन के लिए बाह्य बंधनकारी साइट के संबंध में एक संरचनात्मक समरूपता साझा करते हैं और एक समतुल्य आत्मीयता के साथ इनसे बंधते हैं। वे अलग-अलग होते हैं, फिर, इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग मार्ग में, जब वे लिगैंड-रिसेप्टर बाध्यकारी प्रक्रिया होते हैं, तो वे सक्रिय हो जाते हैं।

सेल मृत्यु या उत्तरजीविता TNF प्रोटीन द्वारा मध्यस्थता। एपोप्टोटिक मार्ग को ग्राफ के बाईं ओर दिखाया गया है और दाईं ओर "उत्तरजीविता" मार्ग दिखाया गया है (स्रोत: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) विकिमीडिया कॉमन्स के माध्यम से)

अपने किसी भी रिसेप्टर्स के साथ TNF का लिगैंड-रिसेप्टर इंटरैक्शन तीन रिसेप्टर्स को एक घुलनशील TNF-α ट्रिमर (रिसेप्टर ट्रिमराइजेशन) के बंधन को बढ़ावा देता है, और यह इंटरैक्शन रिसेप्टर्स के केवल 10% पर भी सेलुलर प्रतिक्रियाओं को ट्रिगर करता है। ।

प्रकार मैं रिसीवर्स में जंक्शन

लिगैंड-रिसेप्टर बाइंडिंग विथ टाइप I रिसेप्टर्स रिसेप्टर्स (आंतरिक भाग) के साइटोसोलिक डोमेन में अन्य सिग्नलिंग प्रोटीन के लिए "रिक्रूटमेंट प्लेटफॉर्म" के रूप में कार्य करता है। इन प्रोटीनों में, पहला "आगमन" प्रोटीन TRADD या प्रोटीन है जिसमें मृत्यु डोमेन TNFR-1 रिसेप्टर (TNFR-1-संबद्ध मृत्यु डोमेन प्रोटीन) के साथ जुड़ा हुआ है।

TNFR1 सिग्नलिंग मार्ग। धराशायी ग्रे लाइनें कई चरणों का प्रतिनिधित्व करती हैं।

इसके बाद, तीन अतिरिक्त मध्यस्थों की भर्ती की जाती है: रिसेप्टर-इंटरेक्टिंग प्रोटीन 1 (RIP1), फास-जुड़े मृत्यु डोमेन प्रोटीन (FADD) और कारक 2 TNF रिसेप्टर (TRAF2, TNF-रिसेप्टर-संबद्ध फैक्टर 2) के साथ जुड़ा हुआ है।

टाइप II रिसेप्टर्स

जब TNF II रिसेप्टर्स टाइप करता है, तो इसका परिणाम TRAF2 प्रोटीन की सीधी भर्ती के रूप में होता है, जो बदले में TRAF1 प्रोटीन की भर्ती करता है। ये प्रोटीन MAPK प्रोटीन पथ (मिटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनसे) को सक्रिय करते हैं, यूकेरियोट्स में इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग के दृष्टिकोण से बहुत महत्वपूर्ण हैं।

टीएनएफ कारकों के उनके रिसेप्टर्स के बंधन के बाद सक्रिय होने वाले सिग्नलिंग मार्गों में से कई विशिष्ट ट्रांसक्रिप्शन कारकों के सक्रियण से भी संबंधित हैं, जो सामान्य प्रतिक्रियाओं को ट्रिगर करते हैं जिन्हें टीएनएफ प्रोटीन के जैविक "प्रभाव" के रूप में वर्णित किया गया है। ।

समारोह

TNF-α प्रोटीन मुख्य रूप से प्रतिरक्षा प्रणाली के मैक्रोफेज द्वारा निर्मित होता है, जबकि TNF-T प्रोटीन टी लिम्फोसाइटों द्वारा निर्मित होता है। हालांकि, यह दिखाया गया है कि शरीर में अन्य कोशिकाएं भी इन कारकों का उत्पादन करती हैं, हालांकि कुछ हद तक।

ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर का सामान्य शारीरिक प्रक्रियाओं, साथ ही तीव्र और पुरानी भड़काऊ रोग प्रक्रियाओं में, ऑटोइम्यून रोगों में, और विभिन्न प्रकार के कैंसर से संबंधित भड़काऊ प्रक्रियाओं में इसके निहितार्थ के लिए व्यापक रूप से अध्ययन किया गया है।

ये प्रोटीन तीव्र बैक्टीरिया संक्रमण, कैंसर और सेप्टिक "सदमे" वाले रोगियों में तेजी से वजन घटाने से जुड़े हैं।

ट्यूमर परिगलन कारक के लिए तीन अलग-अलग जैविक गतिविधियों का वर्णन किया गया है:

- ट्यूमर कोशिकाओं के खिलाफ साइटोटोक्सिसिटी

- एडिपोसाइट लिपोप्रोटीन लाइपेज (LPL) और का दमन

- मायोसाइट्स (मांसपेशियों की कोशिकाओं) की झिल्ली की आराम क्षमता में कमी।

TNF-α का झिल्ली रूप साइटोटॉक्सिसिटी को बढ़ावा देता है और कुछ ऊतकों में TNF के पैरासरीन गतिविधियों में फंसाया गया है।

जब एक बैक्टीरियल एंडोटॉक्सिन जैसे उत्तेजना को माना जाता है, तो यह रूप प्रोटीयोलाइटिक रूप से एक छोटे पॉलीपेप्टाइड (17 केडीए) में चढ़ जाता है, जो गैर-सहसंयोजक तीन अन्य समान पॉलीपेप्टाइड्स के साथ जुड़ सकता है और एक घंटी के आकार का ट्रिमर बनाता है जो छोटे रूप से मेल खाता है। सीरम और अन्य शरीर के तरल पदार्थों में सक्रिय टीएनएफ।

उनके जैविक कार्यों में, TNF प्रोटीन लिम्फोसाइटों और ल्यूकोसाइट्स के सक्रियण और प्रवास में योगदान दे सकता है, साथ ही साथ कोशिका प्रसार, विभेदन और एपोप्टोसिस को भी बढ़ावा दे सकता है।

इनहिबिटर्स

कई उपचार करने वाले चिकित्सक ऑटोइम्यून बीमारियों (एंटी-टीएनएफ थेरेपी) वाले रोगियों को टीएनएफ प्रोटीन अवरोधक निर्धारित करते हैं। इन पदार्थों में शामिल हैं: इनफ्लिक्सिमैब, एटैनरीसेप्ट, एडालिमेटैब, गॉलिमैटेब, और सर्टिफोल्यूज़ेम पेबोल।

उपयोग का सबसे आम रूप जांघों या पेट में चमड़े के नीचे इंजेक्शन द्वारा है, और यहां तक ​​कि प्रत्यक्ष शिरापरक जलसेक का अभ्यास किया जाता है। इन पदार्थों में से कुछ कुछ रोगियों को कितना मदद कर सकते हैं, इसके बावजूद, उनके उपयोग से जुड़े कुछ प्रतिकूल प्रभाव हैं, जिनमें तपेदिक या अन्य फंगल संक्रमण जैसे संक्रमण के अनुबंध का एक बढ़ा जोखिम शामिल है।

गैर-औषधीय "प्राकृतिक" अवरोधक

TNF प्रोटीन (टाइप I और टाइप II) के झिल्ली रिसेप्टर्स के कुछ "कट" टुकड़ों को TNF- बाइंडिंग प्रोटीन (TNF-BPs, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर बाइंडिंग प्रोटीन) के मूत्र में पाया गया है। कैंसर, एड्स या सेप्सिस से पीड़ित रोगी।

कुछ मामलों में, ये टुकड़े TNF प्रोटीन की गतिविधि को रोकते या बेअसर करते हैं, क्योंकि वे लिगैंड-रिसेप्टर बातचीत को रोकते हैं।

टीएनएफ प्रोटीन के अन्य "प्राकृतिक" अवरोधकों का पता हल्दी और अनार से प्राप्त कुछ संयंत्र उत्पादों में लगाया गया है, हालांकि इस पर अभी भी अध्ययन किया जा रहा है।

संदर्भ

1. बॉड, वी।, और कारिन, एम। (2001)। ट्यूमर परिगलन कारक और उसके रिश्तेदारों द्वारा संकेत पारगमन। सेल बायोलॉजी में रुझान, 11 (9), 372-377।
2. चु, WM (2013)। फैक्टर नेक्रोसिस ट्यूमर। कैंसर पत्र, 328 (2), 222-225।
3. कल्लीओलियास, जीडी, और इवाशिव, एलबी (2016)। TNF जीव विज्ञान, रोगजनक तंत्र और उभरते चिकित्सीय रणनीति। प्रकृति समीक्षा रुमेटोलॉजी, 12 (1), 49।
4. लिस, के।, कुज़ावैस्का, ओ।, और बाल्कोविसे-इस्क्रा, ई। (2014)। ट्यूमर परिगलन कारक अवरोधक - ज्ञान की स्थिति। चिकित्सा विज्ञान के अभिलेखागार: एएमएस, 10 (6), 1175।
5. ट्रेसी, एमडी, केजे, और सेरामी, पीएचडी।, ए (1994)। ट्यूमर नेक्रोसिस कारक: एक प्लियोट्रोपिक साइटोकिन और चिकित्सीय लक्ष्य। दवा की वार्षिक समीक्षा, 45 (1), 491-503।
6. वू, एच।, और हाइमविट्ज़, एसजी (2010)। कोशिका की सतह पर ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (TNF) की संरचना और कार्य। हैंडबुक ऑफ़ सेल सिग्नलिंग (पीपी। 265-275) में। अकादमिक प्रेस।