p53 एक एपोप्टोसिस प्रमोटर प्रोटीन है जो हाइपरप्रोलिफेरेटिव संकेतों, डीएनए क्षति, हाइपोक्सिया, टेलोमेयर शॉर्टनिंग, और अन्य के जवाब में सेलुलर तनाव के संवेदक के रूप में कार्य करता है।
इसके जीन को शुरू में एक ऑन्कोजीन के रूप में वर्णित किया गया था, जो विभिन्न प्रकार के कैंसर से संबंधित था। अब यह ज्ञात है कि इसमें ट्यूमर दमन क्षमता है, लेकिन यह कैंसर कोशिकाओं सहित सेल अस्तित्व के लिए भी आवश्यक है।
P53 प्रोटीन की संरचना (स्रोत: प्रोटीन डाटा बैंक। डेविड गुडसेल। वाया विकिमीडिया कॉमन्स)
यह कोशिका चक्र को रोकने की क्षमता रखता है, जिससे कोशिका को पैथोलॉजिकल क्षति को समायोजित करने और जीवित रहने की अनुमति मिलती है, या अपरिवर्तनीय क्षति के मामले में, यह एपोप्टोसिस या कोशिका विभाजन को रोकने वाले "सेनेसेंस" द्वारा सेल आत्महत्या को ट्रिगर कर सकता है।
P53 प्रोटीन मानक स्थितियों के तहत होमोस्टैसिस को बनाए रखते हुए, विभिन्न प्रकार की सेलुलर प्रक्रियाओं को सकारात्मक या नकारात्मक तरीके से नियंत्रित कर सकता है।
एक प्रतिलेखन कारक के रूप में सूचीबद्ध, p53 सेल चक्र में प्रवेश को विनियमित करने के लिए जिम्मेदार साइक्लिन-आश्रित किनसे p21 के जीन एन्कोडिंग के प्रतिलेखन को विनियमित करके कार्य करता है।
सामान्य परिस्थितियों में, कोशिकाओं में p53 का निम्न स्तर होता है, क्योंकि यह सक्रिय होने से पहले, MDM2 प्रोटीन के साथ बातचीत कर रहा है, जो ubiquitin ligase के रूप में कार्य करता है, इसे प्रोटियासम में गिरावट के लिए चिह्नित करता है।
आम तौर पर, डीएनए की क्षति के कारण तनाव, पी 53 के फॉस्फोराइलेशन को बढ़ाता है, जो एमडीएम 2 प्रोटीन के बंधन को कम करता है। यह p53 की एकाग्रता में वृद्धि की ओर जाता है, जो इसे एक ट्रांसक्रिप्शनल कारक के रूप में कार्य करने की अनुमति देता है।
P53 जीन के प्रतिलेखन को बाधित या बढ़ावा देने के लिए एक ट्रांसक्रिप्शनल कारक के रूप में अपने कार्य को करने के लिए डीएनए को बांधता है। सभी डीएनए साइटें जिनमें प्रोटीन बाइंडिंग सर्वसम्मति के अनुक्रमों के 5 'क्षेत्र में स्थित हैं।
संरचना
P53 प्रोटीन की संरचना को 3 क्षेत्रों में विभाजित किया जा सकता है:
(1) एक एमिनो टर्मिनस, जिसमें ट्रांसक्रिप्शनल एक्टिवेशन क्षेत्र है; प्रोटीन विनियमन के लिए 6 ज्ञात फॉस्फोराइलेशन साइटों में से 4 वहां स्थित हैं।
(2) एक केंद्रीय क्षेत्र, जिसमें अत्यधिक संरक्षित अनुक्रम ब्लॉक हैं, जहां अधिकांश ऑन्कोजेनिक म्यूटेशन स्थित हैं।
यह क्षेत्र डीएनए अनुक्रमों के लिए p53 के विशिष्ट बंधन के लिए आवश्यक है, और यह देखा गया है कि धातु के आयनों के लिए बाध्यकारी साइटें भी हैं, जो प्रोटीन के संवहन व्यवस्था को बनाए रखने के लिए दिखाई देती हैं।
(३) एक कार्बोक्सिल टर्मिनस, जिसमें ऑलिगोमेराइज़ेशन और परमाणु स्थानीयकरण अनुक्रम होते हैं; दो अन्य फॉस्फोराइलेशन साइट इस छोर पर स्थित हैं। इस क्षेत्र को वैज्ञानिकों ने p53 के सबसे जटिल के रूप में वर्णित किया है।
P53 के कार्बोक्सिल टर्मिनस में एक ऐसा क्षेत्र होता है जो डीएनए के लिए p53 की विशिष्ट बाध्यकारी क्षमता को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है।
P53 प्रोटीन के भीतर पाँच डोमेन हैं जो उभयचरों से प्राइमेट्स तक संरक्षित हैं; एक एमिनो टर्मिनल के अंत में और दूसरा चार मध्य क्षेत्र के भीतर स्थित है।
विशेषताएं
P53 प्रोटीन के लिए दो संभावित कार्यों की पहचान की गई है; सेल भेदभाव को बढ़ावा देने में पहला और डीएनए को होने वाले नुकसान के जवाब में सेल चक्र की गिरफ्तारी के लिए आनुवंशिक नियंत्रण बिंदु के रूप में दूसरा।
P53 प्रोटीन, बी लिम्फोसाइट्स को प्रारंभिक चरण से उन्नत चरणों में विभेदन के लिए प्रेरित करता है, यह प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स की व्यवस्था में भाग लेता है।
विशेष रूप से अर्धसूत्रीविभाजन नलिकाओं में उच्च स्तर पर p53 पाया जाता है, विशेष रूप से अर्धसूत्रीविभाजन के पैक्टीनेन अवस्था में उन कोशिकाओं में, जिन पर कोशिका का प्रतिलेखन रुक जाता है।
ज़ीनोपस इएविस के ओकोसाइट्स और शुरुआती भ्रूण में प्रोटीन पी 53 की उच्च सांद्रता भी होती है, यह सुझाव देते हुए कि यह प्रारंभिक भ्रूण के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकता है।
आनुवंशिक रूप से संशोधित चूहों के साथ किए गए प्रयोग, जिसके लिए p53 प्रोटीन जीन को हटा दिया गया था, यह दर्शाता है कि इसकी अभिव्यक्ति भ्रूणजनन के शुरुआती चरणों के लिए आवश्यक नहीं है, लेकिन इसकी murine विकास में महत्वपूर्ण भूमिका है।
P53 डीएनए की क्षति के कारण यूवी विकिरण के साथ उच्च विकिरण, आयनित विकिरण, माइटोमाइसिन सी, एटोपोसाइड द्वारा, कोशिका नाभिक में डीएनए प्रतिबंध एंजाइमों की शुरूआत और यहां तक कि सीटू डीएनए अभिकर्मक द्वारा सक्रिय होता है।
सेलुलर चक्र
यदि प्रतिकृति क्षति या संश्लेषण से पहले डीएनए क्षति की मरम्मत नहीं की जाती है, तो उत्परिवर्तजन घावों का प्रसार हो सकता है। p53 सेल चक्र में G1 चरण के जीनोम और संरक्षक में क्षति डिटेक्टर के रूप में एक मौलिक भूमिका निभाता है।
P53 प्रोटीन मुख्य रूप से 3 जीनों को सक्रिय करके कोशिका चक्र की उन्नति को नियंत्रित करता है: AT, p53 और GADD45। ये एक संकेत पारगमन मार्ग का हिस्सा हैं जो डीएनए क्षति के बाद सेल चक्र की गिरफ्तारी का कारण बनता है।
P53 प्रोटीन भी P21 जीन के प्रतिलेखन को उत्तेजित करता है, जो G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk, और Cyclin D को बांधता है और उनकी गतिविधियों को रोकता है, जिसके परिणामस्वरूप pRb (रेटिनोब्लास्टोमा प्रोटीन) का हाइपोफॉस्फोरलाइजेशन होता है) और इस प्रकार कोशिका चक्र की गिरफ्तारी।
P53 प्रोटीन p21Waf1 प्रतिलेखन के प्रेरण में भाग लेता है, जिसके परिणामस्वरूप G1 में सेल चक्र गिरफ्तारी होती है। यह GADD45, p21, 14-3-3 के प्रतिलेखन को प्रेरित करके और साइक्लिन बी के प्रतिलेखन को दबाकर G2 चक्र गिरफ्तारी में भी योगदान दे सकता है।
सेल चक्र के G2 चरण की गिरफ्तारी में शामिल जैव रासायनिक रास्ते CdC2 द्वारा विनियमित होते हैं, जिसमें चार ट्रांसक्रिप्शनल लक्ष्य होते हैं: p53, GADD45, p21 और 14-3-3।
माइटोसिस में प्रवेश भी p53 द्वारा नियंत्रित किया जाता है, क्योंकि यह प्रोटीन साइक्लिन B1 जीन और Cdc2 जीन की अभिव्यक्ति को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है। माइटोसिस में प्रवेश के लिए दोनों का मिलन आवश्यक है, ऐसा माना जाता है कि यह यह सुनिश्चित करने के लिए होता है कि कोशिकाएं प्रारंभिक रुकावट से बच न जाएं।
एक और पी 53-निर्भर तंत्र पी 21 और प्रोलिफेरिंग सेल न्यूक्लियर एंटीजन (पीसीएनए) के बीच बाइंडिंग है, यह प्रतिकृति डीएनए पोलीमरेज़ का मुख्य पूरक सबयूनिट है, जो डीएनए संश्लेषण और मरम्मत के लिए आवश्यक है।
रोग
P53 प्रोटीन को "जीनोम के संरक्षक", "डेथ स्टार", "गुड कॉप, बैड कॉप", "एक्रोबेट ऑफ ट्यूमरजेनिसिस" के रूप में वर्गीकृत किया गया है, दूसरों के बीच, क्योंकि यह पैथोलॉजी और कैंसर दोनों में महत्वपूर्ण कार्यों को पूरा करता है। ।
कैंसर कोशिकाएं आम तौर पर बाधित होती हैं और उनका अस्तित्व और प्रसार p53 द्वारा नियंत्रित मार्गों में परिवर्तन पर निर्भर करता है।
मानव ट्यूमर में देखे जाने वाले सबसे आम परिवर्तन डीएनए-बाध्यकारी डोमेन p53 में होते हैं, जो ट्रांसक्रिपटेंट कारक के रूप में कार्य करने की इसकी क्षमता को बाधित करते हैं।
स्तन कैंसर के रोगियों के आणविक और इम्यूनोहिस्टोकेमिकल विश्लेषणों ने ट्यूमर कोशिकाओं के साइटोप्लाज्म में पी 53 प्रोटीन का एक प्रचुर संचय दिखाया है, जो अपने सामान्य स्थान (नाभिक) से बहुत दूर है, जो ट्यूमर के कुछ प्रकार के कार्यात्मक / शंक्वाकार निष्क्रियता को इंगित करता है। प्रोटीन।
P53 प्रोटीन विनियामक MDM2 प्रोटीन का असामान्य संचय अधिकांश ट्यूमर, विशेष रूप से सरकोमा में देखा जाता है।
एचपीवी द्वारा व्यक्त वायरल प्रोटीन ई 6 विशेष रूप से पी 53 प्रोटीन से बांधता है और इसके क्षरण को प्रेरित करता है।
शोधकर्ताओं के लिए, p53 प्रोटीन एक प्रतिमान बना हुआ है, क्योंकि अधिकांश बिंदु उत्परिवर्तन एक स्थिर, लेकिन ट्यूमर कोशिकाओं के नाभिक में "निष्क्रिय" प्रोटीन का संश्लेषण करते हैं।
ली-फ्रामेनी सिंड्रोम
जैसा कि उल्लेख किया गया है, पी 53 प्रोटीन कैंसर के कई वर्गों के विकास में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, और ली-फ्रामेनी सिंड्रोम वाले रोगियों के परिवारों को उनमें से कई के लिए पूर्वनिर्धारित किया जाता है।
ली-फ्रामेनी सिंड्रोम पहली बार 1969 में वर्णित किया गया था। यह एक वंशानुगत आनुवंशिक स्थिति है जिसका अंतर्निहित तंत्र p53 जीन में विभिन्न रोगाणु उत्परिवर्तन के साथ करना है, जो अंततः मनुष्यों में विभिन्न प्रकार के कैंसर का कारण बनता है।
प्रारंभ में, इन म्यूटेशनों को हड्डी के ट्यूमर और नरम ऊतक सार्कोमा के लिए जिम्मेदार माना जाता था, साथ ही साथ प्रीमेनोपॉज़ल स्तन कार्सिनोमा, ब्रेन ट्यूमर, नव-कॉर्टिकल कार्सिनोमा, और ल्यूकेमिया; सभी विभिन्न उम्र के रोगियों में, किशोर से लेकर वयस्क तक।
वर्तमान में, कई अध्ययनों से पता चला है कि ये उत्परिवर्तन भी मेलानोमा, गैस्ट्रिक और फेफड़ों के ट्यूमर, अग्नाशय के कार्सिनोमस, दूसरों के बीच का कारण हैं।
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